입센코리아(주)의 의약품 카보메틱스정40밀리그램(카보잔티닙) 상세정보및 약품식별 정보, 노란색의 삼각형 필름코팅정제

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증 (Lapp lactase deficiency), 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애 (glucose-galactose malabsorption)와 같은 유전적 문제가 있는 환자에게는 투여해서는 안 된다. 

1) 안전성 프로파일의 요약

이 약과 관련된 일반적인 중대한 약물이상반응은 복통(3%), 흉막 삼출(3%), 설사(2%), 메스꺼움(2%)이다.

모든 등급에서(적어도 환자의 25%가 경험) 가장 빈번한 약물이상반응은 설사(74%), 피로(56%), 메스꺼움(50%), 식욕 감소(46%), 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(PPES)(42%), 고혈압(37%), 구토(32%), 체중 감소(31%), 변비(25%)이다.

2) 약물이상반응 표

약물이상반응은 MedDRA 시스템의 장기 분류 및 빈도 카테고리에 따라 표1에 나열되었다. 빈도는 모든 등급을 기준으로 하여 다음과 같이 정의된다. 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100~<1/10), 흔하지 않음 (≥1/1000~<1/100). 빈도군 내에서 심각성이 감소하는 순서로 약물이상반응들이 제시되어 있다.

[표1] 보고된 약물이상반응

¹ 출혈에는 코피, 직장 출혈, 잇몸 출혈, 대뇌 출혈, 위 출혈, 궤양 출혈, 출혈성 관절증, 출혈성 빈혈 등의 이상반응이 포함됨 

3) 선별된 약물이상반응에 대한 기술

다음 반응에 대한 자료는 중추성 신장세포암(Renal cell carcinoma; RCC) 임상시험에서 이 약 60mg을 1일 1회(qd) 투여 받은 환자를 기준으로 한다(10. 전문가를 위한 정보에서 1) 약력학적 특성 절 참조).

(1) 위장관(GI) 천공

위장관(GI) 천공은 이 약을 투여 받은 신장세포암(RCC) 환자의 0.9% (3/331) 에서 보고되었다. 약물이상반응은 2등급 또는 3등급이었다. 발병시기의 중간값(median time)은 10.0주였다. 이 약의 임상에서 치명적인 천공이 발생하였다.

(2) 누공

누공은 이 약을 투여 받은 환자의 1.2% (4/331) 에서 보고되었으며, 0.6% (2/331)의 항문 누공도 포함되었다. 하나의 약물이상반응은 3등급이었고, 나머지는 2등급의 약물이상반응이었다. 발병시기의 중간값은 30.3주였다.

(3) 출혈

중증 출혈성 약물이상반응(3등급 이상) 발병률은 이 약을 투여 받은 신장세포암(RCC) 환자에서 2.1% (7/331)에서 보고되었다. 발병시기의 중간값은 20.9주였으며, 치명적인 출혈은 이 약의 임상에서 발생하였다.

(4) 가역적 후백질 뇌병증 증후군(Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome ; RPLS)

이 시험에서 RPLS의 사례는 보고되지 않았지만, 다른 임상시험에서 보고되었다. 

이 약에 대한 대부분의 약물이상반응은 치료의 과정에서 조기 발생할 수 있기 때문에, 전문가는 용량 조정의 필요를 결정하기 위해 치료의 첫 8주 동안 환자를 면밀히 평가해야 한다. 일반적으로 조기 발병하는 증상에는 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 혈소판 감소증, 고혈압, 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(PPES), 단백뇨, 위장관(GI)증상(복통, 점막 염증, 변비, 설사, 구토)이 포함된다.

이상반응으로 인한 투여량 감량과 투약 중단은 중추적 임상시험에서 이 약의 치료 환자들의 각각 59.8% 및 70%에서 발생되었다. 2회 투여량 감량은 환자의 19.3%에서 요구되었고, 첫 번째 투여량 감량까지 시간의 중간값은 55일, 첫 번째 투약 중단까지 시간의 중간값은 38일 이었다.

1) 천공 및 누공

치명적이고 심각한 위장관(GI) 천공 및 누공이 이 약의 치료에서 관찰되었다. 염증성 장 질환이 있거나(예: 크론병, 궤양성대장염, 복막염, 게실염 또는 충수염), 위장관에서 종양침윤 또는 위장수술에 의한 합병증(지연 또는 불완전한 치유)을 가진 환자들은 이 약의 투약을 시작하기 전, 환자 상태를 확인해야 하며, 농양을 포함한 천공 및 누공 증상에 대해 모니터링 되어야 한다. 치료하는 동안 지속적이고 반복적인 설사는 항문 누공 발생의 요인이 될 수 있다. 위장관 천공 또는 적절히 관리될 수 없는 누공을 겪은 환자는 이 약의 치료를 중단해야 한다.

2) 혈전색전증

폐색전증을 포함한 정맥 혈전색전증과 동맥 혈전색전증의 약물이상반응이 이 약의 치료에서 관찰되었다. 이 약은 위 증상의 약물이상반응의 위험이 있거나 병력이 있는 환자의 경우에 주의하여 투여되어야 한다. 이 약은 급성심근경색증이 나타난 환자 또는 다른 임상적으로 유의한 동맥혈전색전증 합병증이 나타난 환자의 경우 투여를 중단해야 한다.

3) 출혈

이 약의 치료에서 중증의 출혈이 관찰되었다. 이 약의 치료 시작 전에 중증 출혈의 병력이 있는 환자는 상태를 주의 깊게 확인해야 한다. 중증 출혈을 보이거나 발생할 위험이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다.

4) 상처 합병증

이 약의 치료에서 상처 합병증이 관찰되었다. 이 약의 치료는 치과 수술을 포함하여, 예정된 수술의 최소 28일 전에 중단해야 한다. 수술 후 이 약의 치료 재개의 결정은 적절한 상처 치유에 대한 임상적 판단에 근거해야 한다. 의료적 치료를 필요로 하는 상처 치료 합병증을 가진 환자에게는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

5) 고혈압

이 약의 치료에서 고혈압이 관찰되었다. 이 약의 치료 시작 전에 혈압이 관리되어야 한다. 이 약으로 치료하는 동안, 환자의 고혈압이 모니터링 되어야 하고, 필요에 따라 표준 항고혈압 요법으로 치료해야 한다. 항고혈압제를 사용하였음에도 불구하고 고혈압이 지속되는 경우, 이 약의 투여 용량을 줄여야 한다. 항고혈압 치료와 이 약의 투여량 감소에도 불구하고 고혈압이 중증으로 지속되는 경우, 투여를 중단해야 한다. 고혈압 위기의 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

6) 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(Palmar-plantar Erythrodysaesthesia Syndrome; PPES)

이 약의 치료에서 손-발바닥 홍반성감각이상증후군(PPES)이 관찰되었다. PPES이 중증이라면, 이 약의 치료 중단을 고려해야 한다. PPES가 1등급 수준으로 낮아지면, 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재 시작해야 한다.

7) 단백뇨

이 약의 치료에서 단백뇨가 관찰되었다. 이 약으로 치료 중에는 요단백을 정기적으로 모니터링 해야 한다. 신증후군이 있는 환자의 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

8) 가역적 후백질 뇌병증 증후군(Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome; RPLS)

이 약의 치료에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome; PRES)으로도 알려져 있는 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 관찰되었다. 발작, 두통, 시각장애, 혼란 또는 정신기능의 변화를 포함하여 여러 증상을 보이는 모든 환자에서는 고려되어야 한다. RPLS 환자의 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

9) QT 간격의 연장

이 약은 QT 간격 연장의 병력이 있는 환자, 항부정맥제를 복용하는 환자, 심장질환, 서맥 및 전해질장애가 있는 환자에게 주의하여 투여해야 한다. 이 약을 투여하는 경우, 치료 중 ECG 및 전해질(칼슘 혈청, 칼륨 및 마그네슘)의 정기적인 모니터링이 고려되어야 한다.

10) CYP3A4 유도제 및 저해제

강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸과 이 약의 동시 투여는 이 약의 혈장 노출을 증가시켰다. 이 약과 강력한 CYP3A4 저해 약물을 동시에 투여하는 경우 주의가 필요하다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신을 동시에 투여하는 것은 이 약의 혈장 노출을 감소시키는 결과를 보였다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 이 약의 장기 투여는 피해야 한다.(용법용량 및 4. 상호작용 항 참조)

11) P-당단백(P-glycoprotein) 기질

이 약은 MDCK-MDR1 세포를 사용하는 양방향 분석시스템에서 P-당단백(P-gp) 저해물질(IC₅₀ = 7.0μM)이였으나, 기질은 아니었다. 따라서 이 약은 P-당단백(P-gp)의 병용 투여된 기질의 혈장농도를 증가시킬 수 있는 잠재력을 가질 수 있다. 이 약을 투여 하는 동안 환자는 P-당단백(P-gp)(예: 펙소페나딘, 알리스키렌, 암브리센탄, 다비가트란에덱실레이트, 디곡신, 콜키신, 마라비록, 포사코나졸, 라놀라진, 삭사글립틴, 시타글립틴, 탈리놀롤, 톨밥탄)의 투여에 대하여 주의해야 한다(4. 상호작용 항 참조).

12) MRP2 저해제

MRP2 저해제를 투여하면 이 약의 치료에서 혈장농도가 증가할 수 있다. MRP2 저해제(예: 사이클로스포린, 에파비렌즈, 엠트리시타빈)의 병용 투여는 주의해야 한다.(4. 상호작용 항 참조)

13) 운전 및 기계사용 능력에 대한 영향

이 약은 기계의 운전 및 사용 능력에 미미한 영향을 미친다. 피로 및 무력감과 같은 약물이상반응은 이 약과 관련이 있다. 그러므로 기기를 운전하거나 조작할 때 주의를 해야 한다. 

1) 카보잔티닙에 대한 다른 의약품의 영향

(1) CYP3A4 저해제 및 유도제

건강인에게 강력한 CYP3A4 저해제인 케토코나졸(400mg/일, 27일간) 투여로 이 약의 청소율이 감소(29%)하고, 단일 용량의 혈장노출(AUC)이 38% 증가했다. 그러므로 강력한 CYP3A4 저해제(예: 리토나비어, 이트라코나졸, 에리스로마이신, 클래리스로마이신, 자몽주스)와 이 약의 병용 투여는 주의를 기울여야 한다.

강력한 CYP3A4 효소유도제인 리팜피신(600mg/일, 31일간)의 병용 투여로 이 약의 청소율이 4.3배 증가하고, 단일 용량의 이 약의 혈장노출(AUC)이 77% 감소했다. 그러므로 강력한 CYP3A4 유도제(예: 페니토인, 카르바마제핀, 리팜피신, 페노바르비탈 또는 St. John's wort (Hypericum perforatum))와 이 약의 병용 투여는 피해야 한다.

(2) 위 pH 조절제(Gastric pH modifying agents)

건강인에게 양성자 펌프 억제제(Proton Pump Inhibitor)인 에스오메프라졸(40mg/일, 6일간)과 이 약 100㎎을 병용 투여한 결과, 혈장 카보잔티닙 노출(AUC)에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 위 pH 조절제(즉, PPIs, H2 수용체 길항제 및 제산제)를 이 약과 병용 투여 시 투여량 조정은 필요하지 않다.

(3) MRP2(Multidrug resistance-associate protein 2) 억제제

생체 외에서 이 약이 MRP2의 기질이라는 것이 입증되었다. 따라서 MRP2 억제제의 투여는 이 약의 혈장농도를 증가시키는 결과가 나타날 수 있다.

(4) 담즙산 격리제(봉쇄제)(Bile salt-sequestering agents)

콜레스티라민과 콜레스타겔(cholestagel)과 같은 담즙산 격리제는 이 약과 상호작용할 수 있으며, 잠재적으로 노출량이 감소하는 결과를 가져오고 흡수(또는 재흡수)에 영향을 줄 수 있다(10. 전문가를 위한 정보 중 2) 약동학적 특성 항 참조). 이러한 잠재적인 상호작용의 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

2) 카보잔티닙이 다른 의약품에 미치는 영향

경구 피임제의 약동학에 대한 이 약의 효과는 조사되지 않았다. 따라서 피임 효과를 보장할 수 없으므로, 차단 피임법과 같은 추가적인 피임법을 권장한다.

(1) P-당단백 (P-glycoprotein) 기질

이 약은 MDCK-MDR1 세포를 사용하는 양방향 분석시스템에서 P-당단백(P-gp) 수송활동의 저해제 (IC₅₀ = 7.0μM)이나, 기질은 아니었다. 따라서 이 약은 P-당단백(P-gp)의 병용 투여된 기질의 혈장농도를 증가시킬 가능성이 있다. 이 약의 치료를 받는 동안 시험대상자는 P-당단백(P-gp) 기질(예: 펙소페나딘, 알리스키렌, 암브리센탄, 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 콜키신, 마라비록, 포사코나졸, 라놀라진, 삭사글립틴, 시타글립틴, 탈리놀롤, 톨밥탄)의 투여에 대하여 주의해야 한다. 

1) 가임기 여성/남성과 여성의 피임

임신 가능성이 있는 여성은 이 약을 투여 받는 동안 임신을 피해야 하고, 이 약을 투여 중인 남성 환자의 여성 파트너 또한 임신을 피해야 한다. 효과적인 피임법은 남성 및 여성 환자와 파트너는 투여 중 또는 투약 종료 후 적어도 4개월 동안 사용하도록 조언하여야 한다. 경구 피임약은 “효과적인 피임법”으로 간주되지 않을 수 있기 때문에, 차단 피임법과 같은 다른 방법과 함께 사용되어야 한다(4. 상호작용 항 참조).

2) 임부

임신 여성에서 이 약의 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물 실험에서 배아독성, 태아독성 및 기형유발 영향이 나타났다(10. 전문가를 위한 정보 중 3) 특수 환자군에서의 약동학 항 참조). 사람에 대한 잠재적 위험은 알려진 바가 없다. 임신 여성의 임상적 상태가 이 약의 치료를 필요로 하지 않는 한, 이 약은 임신 여성에게 투여되어서는 안 된다.

3) 수유부

카보잔티닙 또는 그 대사체가 모유로 배출되는지 여부는 알려진 바 없으며, 모유 수유에 대한 잠재적인 위험을 배제할 수 없다. 따라서 이 약을 투여하는 여성은 이 약의 투여 중 또는 완전히 투약을 종료한 후 적어도 4개월 동안은 모유 수유를 해서는 안 된다. 

4) 생식능력

사람을 대상으로 한 생식능력에 관한 자료는 없다. 비임상 안전성 결과에 근거하여, 남성과 여성의 생식능력은 이 약의 투여로 인해 부정적인 영향을 받을 수 있다(10. 전문가를 위한 정보 중 3) 특수 환자군에서의 약동학 항 참조). 남성과 여성 모두 치료 전 생식능력 보전을 고려하고 조언을 구할 것이 권고되어진다. 

18세 미만의 소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 이용 가능한 자료가 없다. 

65세 이상 고령자에서 이 약의 사용을 위한 구체적인 용량 조절은 필요하지 않다. 

이 약의 과량 투여에 대한 특별한 치료법은 없으며, 과량 투여로 발생할 수 있는 증상은 입증되지 않았다.

과량 투여 시, 이 약의 투약을 보류하고 보조적 치료를 실시해야 한다. 신진대사 임상실험 변수는 적어도 매주 또는 가능한 변화 추세를 평가하기 위해, 임상적으로 적절하다고 판단되는 경우 모니터링 해야 한다. 과량 투여 시, 약물이상반응은 증상에 따라 치료를 실시해야 한다. 

1) 이 의약품은 특별한 보관 조건을 필요로 하지 않는다.

2) 어린이의 손에 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

1) 약력학적 특성

(1) 작용기전

카보잔티닙은 종양의 성장과 혈관 형성, 병리학적 골 재형성, 약물 내성 및 암의 전이성 진행에 관여하는 다중 수용체 티로신 키나제(RTKs)를 저해하는 저분자이다. 카보잔티닙은 다양한 키나아제를 저해하는 것으로 평가되며, 간세포 증식 인자 수용체(Hepatocyte growth factor receptor protein: MET) 및 혈관 내피 증식 인자(Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF) 수용체의 저해제로 확인되었다. 또한 카보잔티닙은 GAS6 수용체(AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, 줄기 세포 인자 수용체(KIT), TRKB, Fms-유사 티로신 키나제-3(FLT3) 및 TIE-2와 같은 티로신 키나제를 저해한다.

(2) 약력학적 효과

카보잔티닙은 광범위한 전임상 종양 모델에서 용량과 관련된 종양 성장억제, 종양 퇴행 또는 전이를 억제하는 것을 확인하였다.

(3) 심장 전기생리학

갑상선수질암 환자의 임상시험에서 이 약을 투여(140mg 1일 1회 용량) 후, 29일째(그러나 1일째는 아닌)에 10-15ms의 Frindericia에 의해 수정된 QT 간격(QTcF)의 기준선으로부터 증가가 관찰되었다. 이 효과는 심장 파형의 형태 또는 새로운 리듬의 변화와 관련이 없었다. 이 시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 QTcF가 500ms를 초과하는 환자는 없었으며, 신장세포암(RCC) 시험에서 이 약을 투여 받은 환자(60mg의 용량)에서도 확인되지 않았다.

(4) 임상적 유효성 및 안전성

신장세포암에서의 임상자료

이 약의 안전성과 유효성은 무작위, 공개, 다기관 제 3상 시험에서 평가되었다.

이전에 적어도 1개의 기존 VEGFR TKI(VEGF 수용체 티로신 키나제 저해제)를 투여 받았던 투명 세포를 가진 진행성 신장세포암(RCC)의 환자(N=658)를 무작위(1:1) 배정하여 이 약(N=330) 또는 에베로리무스(N=328)를 투여하였다. 환자는 사이토카인 및 VEGF 표적요법 항체, 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 또는 그것의 리간드를 포함하는 다른 선행 치료를 받을 수 있었다. 치료된 뇌전이 환자는 허용되었다. 무진행 생존율(PFS)은 눈가림된 방사선 검토 독립위원회(independent radiology review committee)에 의해 평가되었으며, 일차 분석은 무작위 배정된 첫 375명의 환자 중에서 실시되었다. 이차 유효성 평가 변수(secondary efficacy endpoints)는 객관적 반응률(ORR)과 전체 생존율(OS)이었다. 종양 평가는 처음 12개월 동안은 8주마다, 그 후에는 12주마다 실시되었다.

베이스라인 인구통계학적 특성과 질병 특성은 이 약과 에베로리무스 군에서 유사했다. 환자의 대다수는 남성(75%)이었고, 평균 나이는 62세였다. 71%는 이전에 VEGFR TKI를 한번만 투여받았고, 환자의 41%는 유일하게 이전에 VEGFR TKI 로서 수니티닙을 투여받았다. 메모리얼 슬로언 케터링 암 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 전조 위험 범주에 대한 기준에 따르면 46%가 양호(0 위험인자), 42%가 중간(1 위험인자), 13%가 부실(극도)(2 또는 3 위험인자)이었다. 환자의 54%가 폐(63%), 림프절(62%), 간(29%), 골(22%) 등 3군데 또는 그 이상의 장기에 전이성 질환이 있었다. 치료기간의 중간값(median duration)은 이 약을 투약한 환자들의 경우 7.6개월(0.3~20.5 범위), 에베로리무스를 투약한 환자의 경우에는 4.4개월(0.21~18.9 범위)이었다.

이 약의 PFS에서 통계적으로 유의한 개선은 에베로리무스와 비교하여 입증되었다(그림 1 및 표 2). OS의 계획된 중간 분석은 PFS 분석 시 수행되었으며, 통계적 유의성을 가지는 중간 경계치에 도달하지 못했다(HR = 0.68 [0.51, 0.90], p = 0.006). 차후의 계획되지 않은 OS 중간 분석에서 에베로리무스와 비교하여, 이 약에 무작위 배정 된 환자에서 통계적으로 유의한 개선이 입증되었다(중간기간 21.4개월 vs. 16.5개월; HR=0.66 [0.53, 0.83], p=0.0003; 그림 2).

ITT 집단의 PFS와 OS에 대한 탐색적 분석은 연령에 따른(<65 vs. ≥65, 성별, MSKCC 위험군(양호, 중간, 부실(극도)), 다른 하위 그룹에 걸쳐 에베로리무스와 비교하여 ECOG 상태(0 vs. 1), 진단에서 무작위 배정까지의 시간(<1년 vs. ≥1년), 종양 MET 상태(높음 vs. 낮음 vs. 알수없음), 골 전이(부재 vs. 존재), 내장전이(부재 vs. 존재), 내장 및 골전이(부재 vs. 존재), 이전 VEGFR-TKIs의 수(1 vs. ≥2), 첫 VEGFR-TKI의 지속기간(≤6개월 vs. >6개월)에서 이 약에 유리한 일관된 결과를 보였다.

객관적인 반응율 결과는 [표 3]에 요약되었다.

[그림 1] 방사선 검토 독립위원회에 의한 무진행 생존(progression-free survival)의 카플란마이어 곡선(첫 무작위 배정된 375명)(Kaplan-Meier curve)

[표 2] 방사선 검토 독립위원회에 의한 PFS 결과 요약

¹ 층화된 로그순위 검정(stratified log-rank test)

[그림 2] 전체 생존의 카플란마이어 곡선(Kaplan-Meier curve)

[표 3] 방사선 검토 독립위원회 검토 및 조사자 검토 당 ORR 결과 요약

¹ 카이제곱검정(chi-squared test)

2) 약동학적 특성

(1) 흡수

이 약의 경구 투여 후, 카보잔티닙의 혈장농도는 투여 후 2~3시간 후에 최고에 도달한다. 혈장-농도 시간 프로파일은 투여 후 약 24시간 후에 두 번째 최고 혈장농도를 나타내며, 이는 카보잔티닙이 장간 재순환(enterohepatic recirculation)을 거칠 수 있음을 암시한다.

카보잔티닙 140mg을 19일간 반복 투여한 결과, 단회 투여에 비교하여 평균 약 4~5배의 카보잔티닙(AUC 기준)이 축적되었고, 정상 상태는 약 15일째에 도달한다.

고지방 식사는 경구용 카보잔티닙 140mg을 단일 투여한 건강인의 공복 상태와 비교하여 C_max와 AUC값(각각 41%와 57%)을 증가시켰다. 이 약의 투여 1시간 후에 정확한 음식 섭취의 효과에 대한 정보는 없다.

(2) 분포

카보잔티닙은 생체외 시험(in vitro)에서 사람 혈장 단백질에 높은 결합력(≥99.7%)을 보였다. 집단-약동학(population pharmacokinetic; PK) 모델에 근거하여, 분포용적(Vz)은 약 319L(SE: ±2.7%)이다. 경증 또는 중등도의 신장애나 간장애를 가진 환자는 단백질 결합력이 변경되지 않았다.

(3) 생체 내 변화

카보잔티닙은 체내에서 대사된다. 4 개 대사체는 모체의 10% 이상의 노출(AUC) 로 혈장에 존재한다;XL184-N-옥사이드, XL184 아미드 분해산물, XL184 모노하이드록시 설페이트(monohydroxy sulfate) 및 6-데스메틸 아미드 분해산물. 모체 카보잔티닙의 표적인 키나아제 저해효능이 1% 미만인 2개의 비결합 대사체(XL184-N-옥사이드 및 XL184 아미드 분해산물)는 총 혈장 노출의 10% 미만이다.

카보잔티닙은 생체외 시험(in vitro)에서 CYP3A4 대사 기질이며, CYP3A4에 대한 중화 항체로서, NADPH에 의해 촉매 반응된 사람의 간 마이크로솜(HLM) 배양기에서 대사체인 XL184 N-옥사이드의 형성을 80% 이상 저해했다; 대조적으로, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1에 대한 중화항체는 이 약의 대사체 형성에 영향을 미치지 않았다. CYP2C9에 대한 중화 항체는 이 약의 대사체 형성에 최소한의 영향을 나타냈다(즉, <20% 감소).

(4) 소실

60mg, 40mg, 20mg를 경구 투여 후에, 신장세포암(RCC) 환자 318명과 건강인 63명으로부터 수집된 자료를 사용한 카보잔티닙의 모집단 PK분석에서, 이 약의 혈장 최종 반감기(terminal half-life)는 약 99시간이었다. 정상 상태에서의 평균 청소율(CL/F)은 2.2L/hr로 추정되었다. 건강한 시험대상자에게 ¹⁴C-카보잔티닙의 단일 투여 후 48일간의 수집기간 동안, 투여된 총 방사능량의 약 81%가 회수되었고, 대변에서 54% 및 소변에서 27%가 회수되었다.

3) 특수 환자군에서의 약동학

(1) 신장애

신장애 환자를 대상으로 한 시험 결과, 정상 신장기능을 가진 사람과 비교하여 혈장 카보잔티닙에 대한 기하학적 LS 평균 비율은 경증 신장애 환자에서 C_max 및 AUC_0-inf가 19% 및 30% 더 높았으며(C_max 91.60%의 90%CI에서 155.51%; AUC_0-inf 98.79%에서 171.26%), 중등도의 신장애 시험대상자의 경우 2%와 6-7% 더 높았다(Cmax78.64%의 90%CI에서 133.52%; AUC_0-inf 79.61%에서 140.11%). 중증의 신장애 환자는 아직 연구되지 않았다.

(2) 간장애

간장애 환자를 대상으로 한 시험 결과, 경증 및 중등도 간장애 환자에서 노출(AUC_0-inf)이 각각 81% 및 63% 증가한 것으로 나타났다 (AUC_0-inf에 대한 90% CI: 경증 인 경우 121.44%에서 270.34%, 중등도의 경우 107.37%에서 246.67%). 중증 간장애 환자는 아직 연구되지 않았다.

4) 비임상 안전성 자료

임상시험에서는 관찰되지 않았으나 임상 노출 수준과 유사하고 임상적 사용과의 관련성이 있는 노출 수준에서 동물에서 관찰된 이상 반응은 다음과 같았다.

랫드 및 개에서 실시한 6 개월 반복투여 독성시험에서 표적 장기는 위장관, 골수, 림프 조직, 신장, 부신 및 생식관 조직이었다. 이 결과에 대한 무독성용량(NOAEL, No Observed Adverse Effect Level)은 의도된 치료 용량의 임상 노출 수준보다 낮았다.

카보잔티닙은 표준 유전독성시험에서 돌연변이 또는 염색체이상은 확인되지 않았다. rasH2 마우스에서 의도된 치료 용량의 임상 노출 수준보다 약간 더 높은 노출에서 발암성은 없었다.

랫드의 생식능력 연구 결과 수컷과 암컷에서 생식능력의 감소를 나타냈다. 또한, 수컷 개의 연구 결과 의도된 치료 용량의 임상 노출 수준 이하의 노출 수준에서 정자형성저하증 (hypospermatogenesis)이 관찰되었다.

배아-태아의 발육 연구는 랫드와 토끼에서 수행되었다. 랫드에서, 카보잔티닙은 이식 후 손실, 태아 부종(foetal oedema), 구개열/구순열(cleft palate/lip), 피부 무형성(dermal aplasia), 비틀린 또는 미성숙한 꼬리를 유발하였다. 토끼에서는 이 약이 태아의 연조직 변화(비장 크기 감소, 중간 폐엽이 작거나 결손) 및 총 기형의 태아 발병 증가를 보였다. 배아독성, 태아독성 및 기형유발 결과에 대한 NOAEL은 의도된 치료 용량의 임상 노출 수준보다 낮았다.

카보잔티닙을 투여 한 어린 랫드(2세 이상 소아군과 비교)는 WBC 증가, 조혈감소, 사춘기/미성숙한(pubescent/immature) 여성 생식계(질개구 발달 지연 없음), 치아이상, 골 무기질 및 골밀도 감소, 간 색소침착 및 림프절 림프 증식증을 보였다. 자궁/난소에서의 결과 및 조혈감소가 일시적으로 보였으나 골 매개변수(parameter) 및 간 색소침착에 대한 영향은 지속되었다. 어린 랫드(2세 이하 소아군과 관련이 있는)는 유사한 치료 관련 결과를 보였으나, 유사한 투여량 수준에서 이 약과 관련된 독성에 더 민감한 것으로 나타났다.