한국릴리(유)의 의약품 올루미언트정2밀리그램(바리시티닙) 상세정보및 약품식별 정보, 한면에는 “Lilly”, 다른 면에는 “2”가 음각된 밝은 분홍색의 타원형 필름코팅정

1) 감염

이 약은 위약과 비교하여 상기도 감염과 같은 감염률 증가와 관련이 있다. 치료 경험이 없는 환자에서, 이 약 단독 요법에 비해 메토트렉세이트와 병용 시 감염 빈도가 증가하였다. 활동성, 만성, 또는 재발성 감염이 있는 환자에 대해서는 치료를 시작하기 전에 이 약 치료의 위험성 및 유익성을 신중히 고려해야 한다. 감염이 나타난 경우, 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 하며, 환자가 표준 요법에 반응하지 않으면 이 약을 일시 중단해야 한다. 감염이 해소될 때까지 이 약의 투여를 재개해서는 안 된다.

2) 결핵

이 약 투여를 시작하기 전에 결핵을 스크리닝 해야 한다. 활동성 결핵 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. 앞서 치료되지 않은 잠복성 결핵이 있는 환자는 이 약 투여를 시작하기 전에 항결핵 치료를 고려해야 한다.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 중증 신장애 환자(크레아티닌 청소율 30mL/min미만)

5) 절대 호중구수(ANC) 1000 cells/mm³ 미만인 환자

6) 절대 림프구수(ALC) 500 cells/mm³ 미만인 환자

7) 헤모글로빈 수치 8 g/dL 미만인 환자

8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성, 수유부

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)

6) 호중구수 또는 림프구수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자

7) 경증 및 중등도 신장애 환자

8) 중증 간장애 환자

9) 간질성폐렴 병력이 있는 환자

10) 정맥 혈전 색전증의 위험이 있는 환자

1) 안전성 프로파일 요약

이 약 단독 요법 또는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)와 병용 요법으로 치료를 받은 환자의 2 %이상에서 발생한 가장 흔히 보고된 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR)은 LDL 콜레스테롤 증가 (33.6%), 상기도 감염(14.7%)및 오심(2.8%)이었다. 이 약 투여군에서 보고된 감염에는 대상 포진이 포함되었다.

2) 약물이상반응 목록

류마티스 관절염 임상시험에서 총 3464명의 환자가 이 약을 투여 받았으며, 이는 4214명의 환자-년 (patient-year) 노출에 상응한다. 이들 중 2166명의 류마티스 관절염 환자에게 1년 이상 이 약이 투여 되었다. 치료 시작 후 최대 16주 동안 위약과 비교하여 이 약의 안전성을 평가하기 위하여 6건의 위약 대조 임상시험이 통합되었다(1일 1회 4 mg 997명, 위약 1070명).

표 1. 약물 이상 반응

빈도: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100-< 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000-1/100).

a 통합 용어(급성 부비동염, 후두개염, 후두염, 비인두염, 구강인두 통증, 인두염, 인두편도염, 비염, 부비동염, 편도염, 기관염, 상기도 감염).

b 통합 용어(포진상 습진, 단순 포진, 눈 단순 포진, 구강 헤르페스).

c 임상실험실적 검사에서 확인된 변화 포함(아래 본문 참조)

3) 특정 약물 이상 반응에 대한 설명

① 오심

치료 경험이 없는 환자에서 52주까지 오심 빈도는 메토트렉세이트 단독 요법 (6.2%) 또는 이 약 단독 요법 (4.4%)에 비해 메토트렉세이트 + 이 약 병용 요법 (9.3%)에서 더 높았다. 오심은 치료 첫 2주 중에 가장 빈번하였다.

② 감염

대조 시험에서 최대 16주 동안 전체 감염 발생률(100 환자-년 당 1건 이상을 경험한 환자)은 이 약 투여 군에서 101, 위약 군에서 83이었다. 대부분의 감염이 경도 내지 중등도였다. 두 용량을 모두 사용한 시험에서, 16주에 감염을 보고한 환자는 4mg, 2mg 및 위약 군에서 각각 31.9%, 28.8% 및 24.1%였다. 이 약과 위약 군에서 감염 관련 약물이상반응(ADR) 보고 비율은 각각 다음과 같았다: 상기도 감염(14.7 % vs. 11.7 %), 요로 감염(3.4 % vs. 2.7 %), 위장염(1.6 % vs. 0.8 %), 단순 포진(1.8 % vs. 0.7 %), 및 대상 포진(1.4 % vs. 0.4 %). 치료 경험이 없는 환자에서 최대 52주 동안 상기도 감염 빈도는 메토트렉세이트 단독 요법(22.9%) 또는 이 약 단독 요법(22.0%)에 비해 메토트렉세이트 + 이 약 병용 요법(26.0 %)에서 더 높았다. 중대한 감염의 발생율은 이 약 투여군(1.1 %) 및 위약(1.2 %)에서 유사하였다. 가장 흔한 중대한 감염은 대상 포진 및 연조직염 이었다. 중대한 감염의 발생률은 장기 노출 동안 안정적으로 유지되었다. 임상시험 프로그램에서 중대한 감염의 전체 발생률은 100 환자-년 당 3.2였다.

③ 간 아미노전이효소 상승

대조 시험에서 최대 16주 동안 ALT(alanine transaminase) 및 AST(aspartate transaminase) ≥ 3 x정상 상한(upper limit of normal, ULN) 상승의 빈도는 이 약 투여 환자의 각각 1.4% 및 0.8%, 위약 투여 환자의 각각 1.0% 및 0.8%에서 관찰되었다. 간 아미노전이효소 상승 증례 대부분이 무증상이었고 일시적이었다.

치료 경험이 없는 환자에서 이 약을 메토트렉세이트와 같은 잠재적으로 간독성이 있는 약물과 병용 투여했을 때, 이러한 상승의 빈도가 증가하였다. 최대 52주 동안 ALT 및 AST ≥ 3 x ULN 상승의 빈도는 메토트렉세이트 단독 요법(2.9% 및 0.5%) 또는 이 약 단독 요법(1.9% 및 1.3%)에 비해 메토트렉세이트 + 이 약 병용 요법(7.5 % 및 3.8%)에서 더 높았다.

ALT/AST 상승의 양상 및 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 안정적으로 유지되었다.

④ 지질 상승

이 약 투여는 총 콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤, 및 HDL 콜레스테롤을 비롯한 지질 파라미터의 용량 의존적 증가와 관련되어 있었다. LDL/HDL 비율에는 변화가 없었다. 상승은 12주에 관찰되었고, 그 이후 장기 연장 시험을 포함하여 베이스라인보다 높은 수치에서 안정적으로 유지되었다 (장기 연장 시험 포함). 대조 시험에서 최대 16주 동안 이 약과 위약에서 관찰된 비율은 다음과 같았다:

- 총 콜레스테롤 ≥5.17 mmol/L: 49.1% vs.15.8

- LDL 콜레스테롤 ≥3.36 mmol/L: 33.6% vs. 10.3 %

- HDL 콜레스테롤 ≥1.55 mmol/L: 42.7% vs. 13.8 %

- 중성지방 ≥5.65 mmol/L: 0.4% vs. 0.5 %

두 용량을 모두 사용한 시험에서, 16주에 총 콜레스테롤 증가 ≥ 5.17mmol/L를 보고한 환자가 4 mg, 2 mg 및 위약 군에서 각각 48.8 %, 34.7 % 및 17.8 %로, 용량 상관성이 관찰되었다. 스타틴 요법을 통해, LDL 콜레스테롤 상승은 치료-전 수준으로 감소하였다.

⑤ 크레아틴 인산활성효소(Creatine Phosphokinase, CPK)

대조 시험에서 최대 16주 동안 CPK 수치 증가가 흔하게 나타났다. 이 약 투여 환자의 0.8%, 위약 투여 환자의 0.3%에서 유의한 증가(> 5 x ULN)가 발생하였다. 16주에 CPK 상승 (≥ 5 x ULN)을 보고한 환자가 4 mg, 2 mg 및 위약 군에서 각각 1.5%, 0.8%, 및 0.6%로, 용량 상관성이 관찰되었다. 대부분의 증례가 일시적이었고 치료 중단을 필요로 하지 않았다. 임상시험에서 횡문근융해증 확인 증례는 없었다. CPK 상승은 4주에 관찰되었고, 그 이후 장기 연장 시험을 포함하여 베이스라인보다 높은 수치로 안정적으로 유지되었다.

⑥ 호중구 감소증

대조 시험에서 최대 16주 동안 1 x 10⁹ cells/L 미만으로 호중구 수 감소가 이 약 투여 환자의 0.3 %, 위약 투여 환자의 0%에서 발생하였다. 호중구 수 감소와 중대한 감염 발생 사이에 뚜렷한 상관성은 없었다. 그러나, 임상시험에서 ANC <1 x 10⁹ cells/L인 경우 치료가 중지되었다. 호중구 수 감소의 양상 및 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 낮은 수치로 안정하게 유지되었다.

⑦ 혈소판 증가증

대조 시험에서 최대 16주 동안, 600 x 10⁹ cells/L를 상회하는 혈소판 수 증가가 4 mg 치료 환자의 2.0%, 위약 투여 환자의 1.1%에서 발생하였다. 혈소판 수 증가와 혈전성 이상반응 사이에 상관성이 관찰되지 않았다. 혈소판 수 증가의 양상 및 발생률은 장기 연장 시험을 포함하여 시간이 지남에 따라 베이스라인보다 높은 수치로 안정적으로 유지되었다.

1) 혈액학적 이상

임상시험에서는 1% 미만의 환자에서 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 1 x 10⁹cells/L미만, 절대 림프구 수(Absolute Lymphocyte Count, ALC) 0.5 x 10⁹cells/L미만 및 헤모글로빈 8 g/dL미만이 보고되었다. 일상적인 환자 관리 동안에 ANC 1 x 10⁹cells/L미만, ALC 0.5 x 10⁹cells/L미만 또는 헤모글로빈 8g/dL미만이 관찰된 환자에서는 치료를 시작해서는 안되며, 치료를 일시 중단해야 한다.

류마티스 관절염이 있는 고령 환자에서 림프구 증가증 위험이 증가하였다. 드물게 림프구증식성 장애의 증례가 보고되었다.

2) 바이러스 재활성화

임상시험에서, 헤르페스 바이러스 재활성화(예, 대상 포진, 단순 포진) 증례를 포함하는 바이러스 재활성화가 보고되었다. 대상 포진은 과거에 항류마티스제제(DMARDs) 치료를 받은 이력이 있는 만65세 이상의 환자에게서 더 흔하게 보고되었다. 대상 포진이 발생하는 경우, 해소될 때까지 이 약 투여를 일시 중단해야 한다.

이 약 투여를 시작하기 전에 임상 가이드라인에 따라 바이러스성 간염에 대한 스크리닝을 실시해야 한다. 활동성 B형 또는 C형 간염의 증거가 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. C형 간염 항체에 양성이지만 C형 간염 바이러스 RNA에 음성인 환자는 참여가 허용되었다. B형 간염 표면 항체가 있는 환자 및 B형 간염 표면 항체 없이 B형 간염 핵 항체가 있는 환자 또한 참여가 허용되었으며, 이들은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus, HBV) DNA 발현에 대하여 모니터링 되어야 한다. HBV DNA가 검출되는 경우, 치료 중지가 필요한지 결정하기 위하여 간 분야 전문의와 상의해야 한다.

3) 예방접종

이 약 투여 환자에서 생백신의 접종 반응에 대하여 이용 가능한 자료는 없다. 이 약 투여 기간 중 또는 이 약 투여 직전 생백신, 약독화 백신을 투여하는 것은 권장되지 않는다. 이 약을 시작하기 전, 모든 환자들에게 현재 예방접종 가이드라인에 따라 모든 예방접종을 완료하는 것이 권고된다.

4) 지질

위약과 비교하여 이 약 투여 환자에서 혈액 지질 파라미터의 용량 의존적 증가가 보고되었다. 스타틴 요법을 통해, LDL 콜레스테롤 상승이 치료 전 수준으로 감소하였다. 이 약 투여 시작 후 약 12주 시점에 지질 파라미터를 평가해야 하며, 그 이후 고지질혈증에 대한 국제 임상 가이드라인에 따라 환자를 관리해야 한다. 이러한 지질 파라미터 증가가 심혈관 이환 및 사망에 미치는 영향은 확인되지 않았다.

5) 간 아미노전이효소 상승

임상시험에서, 정상 상한(upper limit of normal, ULN) 5배 이상 및 10배 이상의 ALT(alanine transaminase) 및 AST(aspartate transaminase) 상승이 1% 미만의 환자에서 보고되었다. 치료 경험이 없는 환자에서, 이 약 단독 요법에 비해 메토트렉세이트와 병용 시 간 아미노전이효소 상승 빈도가 증가하였다. 일상적인 환자 관리 동안에 ALT 또는 AST 증가가 관찰되고 약인성 간 손상이 의심되는 경우, 이러한 진단이 배제될 때까지 이 약 투여를 일시 중단해야 한다.

6) 정맥 혈전색전증

심부정맥혈전증과 폐색전증의 발생이 이 약을 투여중인 환자에게서 보고되었다. 이 약은 고령, 비만, 심부정맥혈전증/폐색전증(DVT/PE)의 병력 또는 수술 진행중이고 움직이지 못하는 환자와 같이 심부정맥혈전증/폐색전증(DVT/PE) 위험 인자를 지닌 환자들에게 주의 깊게 투여되어야 한다. 만약 심부정맥혈전증/폐색전증(DVT/PE) 의 임상적 징후가 나타나면, 이 약 투여는 일시적으로 중단하여야 하며, 환자들은 즉각적으로 평가된 다음, 적절하게 치료 되어야 한다.

7) 임상실험실적 검사

표 2. 실험실 검사치 및 모니터링 지침

8) 면역억제제

상가적 면역억제 위험을 배제할 수 없으므로, 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스 키나제(JAK) 억제제를 병용하지 않는다. 강력한 면역억제제(예, 아자티오프린, 타크로리무스, 사이클로스포린)와 병용 관련된 자료는 제한적이며, 이러한 병용 요법을 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다.

9) 악성종양

류마티스 관절염 환자에서는 림프종을 비롯한 악성종양 위험이 증가한다. 면역조절제는 림프종을 포함하여 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 이 약 노출 후 악성종양의 잠재적 발생률을 평가하기에는 임상 자료가 불충분하다. 장기 안전성 평가가 진행 중이다.

10) 운전 및 기계조작에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계조작에 대한 영향이 없거나 미미하다.

1) 약력학적 상호작용

① 면역억제제: 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 또는 다른 야누스 키나제(JAK) 억제제와의 병용은 연구되지 않았다. 이 약 임상시험에서는 아지티오프린, 타크로리무스 또는 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제제와 병용이 제한적이었으며, 상가적 면역억제 위험을 배제할 수 없다.

2) 다른 의약품이 이 약의 약동학에 영향을 미칠 가능성

① 수송체(Transporters)

시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 유기 음이온 수송체(organic anionic transporter, OAT)3, P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp), 유방암 저항성 단백질(breast cancer resistance protein, BCRP), 그리고 다제 및 독성 물질 배출 단백질(multidrug and toxic extrusion protein, MATE)2-K의 기질이다. 임상 약리 시험에서, 프로베네시드(저해 가능성이 강한 OAT3 저해제) 투여 시 이 약의 tmax 또는 Cmax 변화 없이 AUC(0-∞)가 약 2배 증가하였다. 따라서, 프로베네시드와 같이 강한 저해 가능성이 있는 OAT3 저해제를 투여 중인 환자의 권장 용량은 1일 1회 2 mg이다. 저해 가능성이 더 적은 OAT3 저해제를 이용한 OAT3의 임상 약리 시험은 수행되지 않았다. 전구체인 레플루노미드는 약한 OAT3 저해제인 테리플루노미드로 빠르게 전환되므로 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 이에 대한 상호작용 연구가 수행되지 않았기 때문에, 레플루노미드 또는 테리플루노미드가 이 약과 병용될 때 주의가 요구된다. OAT3 저해제인 이부프로펜 및 디클로페낙의 병용사용은 이 약의 노출을 증가 시킬 수 있으나, 이들의 OAT3 저해 능력은 프로베네시드에 비해 작으므로 임상적으로 관련된 상호작용은 기대되지 않는다. 이 약을 사이클로스포린(Pgp/BCRP 저해제) 또는 메토트렉세이트(OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3, 및 MRP4를 비롯한 여러 수송체의 기질)와 병용 투여 시, 이 약 노출에 임상적으로 의미 있는 영향은 없었다.

② 사이토크롬 P450 효소

시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 사이토크롬 P450 효소(CYP)3A4의 기질이지만, 10% 미만의 용량이 산화를 통해 대사된다. 임상 약리 시험에서, 이 약을 케토코나졸(강한 CYP3A 저해제)과 병용 투여 시 임상적으로 의미 있는 상호작용은 없었다. 이 약을 플루코나졸(중등도 CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 저해제) 또는 리팜피신(강한 CYP3A 유도제)과 병용 투여 시 이 약 노출에 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다.

③ 위 pH 조절제

오메프라졸을 이용한 위 pH 증가는 이 약 노출에 임상적으로 유의한 영향이 없었다.

3) 이 약이 다른 의약품의 약동학에 영향을 미칠 가능성

① 수송체(Transporters)

시험관 내(in vitro) 실험 결과에 따르면 이 약은 Pgp 및 OATP1B1을 저해하지 않지만, OAT1, OAT2, OAT3, 유기 양이온 수송체(organic cationic transporter, OCT)1, OCT2, OATP1B3, BCRP, MATE1 및 MATE2-K를 저해하였다. OCT1 기질을 제외하고, 이 약의 임상적으로 관련 있는 농도에서 이들 수송체의 기질인 약물의 PK에 임상적으로 의미 있는 변화가 나타날 가능성은 거의 없다. 이 약이 임상적으로 관련성이 있는 OCT1 저해제일 수 있으나, 현재는 임상적으로 유의한 상호작용이 예상될 수 있는 특정 OCT1기질은 알려져 있지 않다. 임상 약리 시험에서, 이 약을 디곡신(Pgp 기질) 또는 메토트렉세이트(몇몇 수송체의 기질)와 병용 투여 시 노출에 대한 임상적으로 의미 있는 영향은 없었다.

② 사이토크롬 P450 효소

임상 약리 시험에서, 이 약을 CYP3A 기질인 심바스타틴, 에치닐 에스트라디올, 또는 레보노르게스트렐과 병용 투여 시 이들 약물의 약동학(PK)에 임상적으로 의미 있는 변화는 없었다.

1) 임부

JAK/STAT 경로는 세포 부착 및 세포 극성에 관여하는 것으로 나타났으며, 이는 초기 배아 발생에 영향을 미칠 수 있다. 임부에서 이 약 사용에 대한 적절한 자료는 없다. 동물 시험에서는 생식 독성이 나타났다(10.4)비임상 안전성 자료 참조). 이 약은 랫드 및 토끼에서 기형을 유발하였다. 이 약이 임부에 더 높은 용량으로 투여될 경우 자궁 내 태아의 골격 발생에 유해한 영향을 미칠 수 있음을 암시한다.

이 약을 임신 중에 사용해서는 안 된다. 가임 여성은 이 약 투여 중에, 그리고 치료 후 적어도 1주 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 이 약 투여 중에 환자가 임신하는 경우, 태아에 대한 잠재적 위험을 부모에게 알려야 한다.

2) 수유부

바리시티닙/대사물이 사람의 모유로 이행하는지에 대해서는 알려져 있지 않다. 이용 가능한 동물 약력학/독성학 자료는 이 약이 유즙으로 분비되는 것을 보여주었다. 신생아/영아에 대한 위험을 배제할 수 없으며, 수유 중에 이 약을 사용해서는 안 된다. 소아에서 모유 수유의 유익성 및 여성에서 치료의 유익성을 고려하여, 수유를 중단할지 또는 이 약 투여를 중단할지에 대한 여부를 반드시 결정해야 한다.

3) 생식능

동물 시험에 의하면, 이 약의 투여는 치료 중 여성의 생식능을 감소시킬 가능성이 있지만, 수컷 정자형성에 대한 영향은 없었다.

소아 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

만65세 또는 만75세 이상의 연령은 이 약의 노출(Cmax 및 AUC)에 영향이 없으나, 만75세 이상의 고령자에서는 이 약에 대한 안전성 및 유효성 정보는 제한적이다.

임상시험에서, 최대 40mg의 단회 용량 및 10일간 일일 최대 20mg의 다회 용량이 용량 제한 독성 없이 투여되었다. 이상반응은 낮은 용량에서 관찰된 것과 유사하였으며, 특정 독성은 발견되지 않았다. 건강한 지원자에서 40mg 단회 투여의 약동학 자료에 의하면, 투여 용량의 90% 이상이 24시간 이내에 소실될 것으로 예상된다. 과량투여 시, 약물 이상 반응의 징후 및 증상에 대하여 환자를 모니터링 하는 것이 권장된다. 약물 이상 반응이 발생한 환자는 적절한 치료를 받아야 한다.

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고 원인이 되거나 품질 유지 면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.

1) 약력학적 특성

① 작용 기전

이 약은 JAK1 및 JAK2 수용체의 선택적이고 가역적인 억제제이다. 개별 효소 분석시험에서, 이 약은 JAK1, JAK2, 티로신 키나제 2 및 JAK3의 활성을 IC50값 각각 5.9, 5.7, 53 및 400 nM초과로 저해하였다.

JAK는 조혈, 염증, 및 면역 기능에 관여하는 다수의 사이토카인 및 성장 인자에 대하여 세포 표면 수용체로부터 세포내 신호를 전달하는 효소이다. 세포내 신호전달 경로 내에서, JAK는 전사 신호 전달자 및 활성자(signal transducers and activators of transcription, STAT)를 인산화 및 활성화시키며, 이는 세포 내에서 유전자 발현을 활성화시킨다. 이 약은 JAK1 및 JAK2 효소 활성을 부분적으로 저해하여 STAT의 인산화 및 활성화를 감소시킴으로써 이들 신호전달 경로를 조절한다.

② 약력학적 효과

- IL-6으로 유도된 STAT3 인산화 저해

이 약의 투여는 건강한 시험대상자의 전혈에서 IL-6으로 유도된 STAT3 인산화를 용량 의존적으로 저해하였으며, 최대 저해는 투여 후 2시간에 관찰되었고 24시간 이내에 베이스라인 가까이로 회복되었다.

- 면역글로불린

평균 혈청 IgG, IgM, 및 IgA 수치가 이 약 투여 시작 후 12주까지 감소하였으며, 적어도 104주까지 베이스라인보다 낮은 수치에서 안정하게 유지되었다. 대부분의 환자에서, 면역글로불린 변화는 정상 기준 범위 내에서 나타났다.

- 림프구

평균 절대 림프구 수가 이 약 투여 시작 후 1주까지 증가하였으며, 제 24주 이전에 베이스라인으로 돌아온 후, 적어도 104주까지 안정하게 유지되었다. 대부분의 환자에서 림프구 수 변화는 정상 기준 범위 내에서 나타났다.

- C-반응성 단백질

류마티스 관절염 환자에서 혈청 C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP) 감소가 이 약 투여 시작 후 빠르면 1주에 관찰되었고, 이는 투여 내내 유지되었다.

- 크레아티닌

2주 치료 후에, 위약에 비해 이 약은 혈청 크레아티닌 수준을 평균 3.8 μmol/L 증가시켰고, 이는 이후 104주까지 일정하게 유지되었다. 이는 근위 세뇨관에서 이 약에 의한 크레아티닌 분비 저해 때문일 수 있다. 그 결과, 실제로 신장 기능 소실 또는 신장 이상반응의 발생 없이 혈청 크레아티닌에 기반한 사구체 여과율 추정치가 약간 감소할 수 있다.

2) 백신연구

비생백신(non-live vaccines)에 대한 체액성 면역 반응에 미치는 이 약의 영향은 이 약 2 또는 4mg으로 안정적인 치료 중인 106명의 류마티스 관절염 환자에서 불활성화된 폐렴구균 또는 파상풍 예방 접종을 받는 환자에서 평가되었다. 이 환자들의 대다수(n=94)는 메토트렉세이트를 병용투여하고 있었다. 전체 집단에서, 폐렴 구균 백신 접종으로 68.0%(95% CI: 58.4%, 76.2%)의 환자에서 만족스러운 IgG 면역 반응을 보였다. 환자의 43.1%(95% CI: 34.0%, 52.8%)에서 파상풍 예방 접종에 대한 만족스러운 IgG 면역반응을 나타냈다.

3) 임상 유효성

ACR/EULAR 2010 기준에 따라 진단된 중등증 내지 중증 활동성 류마티스 관절염이 있는 환자를 대상으로 수행된 4건의 제 3상, 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관 시험에서, 이 약 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성이 평가되었다 (표 3 참조). 만18세 초과의 환자가 참여할 수 있었다. 베이스라인에서 최소 6개의 압통 관절 및 6개의 종창 관절이 있어야 했다. 이들 시험을 완료한 모든 환자가 장기 연장 시험에 등록하여 최대 4년간 치료를 지속할 수 있었다.

메토트렉세이트 치료 경험이 없는 환자들을 대상으로 한 RA-BEGIN 연구는 기타 항류마티스제제(DMARDs)에 대해 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자집단에 대한 근거자료이다.

표 3. 임상시험 요약

약어: QD= 1일 1회; Q2W= 2주 1회; SC(Subcutaneously)= 피하; ACR(American College of Rheumatology)= 미국 류마티스 학회; SDAI(Simplified Disease Activity Index)= 단순 질병 활성도 지수; HAQ-DI(Health Assessment Questionnaire-Disability Index)= 건강 평가 설문조사 – 장애 지수; mTSS= modified Total Sharp Score

¹3회 용량 미만의 메토트렉세이트(MTX) 투여 환자; 다른 비생물학적 또는 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 투여 경험이 없는 환자

²메토트렉세이트 (+/- 기타 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs))에 적절히 반응하지 않은 환자; 생물학적 제제 투여 경험이 없는 환자

³하나 이상의 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자; 생물학적 제제 투여 경험이 없는 환자

⁴하나 이상의 생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자; 최소 1가지의 TNF 저해제 포함

⁵가장 흔한 병용 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)는 메토트렉세이트, 하이드록시클로로퀸, 레플루노미드 및 설파살라진을 포함

임상 반응:

모든 시험에서, 1일 1회 4mg 치료를 받은 환자가 12주에 위약, 메토트렉세이트, 또는 아달리무맙과 비교하여 통계적으로 유의하게 높은 ACR20, ACR50 및 ACR70 반응을 보였다(표 4 참조). 유효성 발현까지 시간이 척도들 전반에 걸쳐 빨랐으며, 유의하게 개선된 반응이 빠르면 제 1주에 관찰되었다. 계속하여 지속적인 반응률이 관찰되었으며, 장기 연장 시험을 포함하여 2년 이상 ACR20/50/70 반응이 유지되었다.

4mg의 단독 요법 또는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 병용 요법은 위약 또는 메토트렉세이트 단독 요법과 비교하여 압통 및 종창 관절 수, 환자 및 의사 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가 및 C-반응성 단백질 (CRP)을 포함한 모든 개별 ACR 요소를 유의하게 개선하였다. RA-BEAM에서, 이 약 투여 는 제 12주, 24주, 및 52주에 아달리무맙과 비교하여 환자 및 의사 전반적 평가, HAQ-DI, 통증 평가 및 C-반응성 단백질(CRP)을 유의하게 개선하였다.

메토트렉세이트가 요구되지 않은 위약 대조 시험에서, 이 약 2mg 혹은 4mg을 무작위로 배정받은 시험대상자 501명은 배경 치료로 메토트렉세이트를 투여 받았고, 303명은 메토트렉세이트 외에 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)를 투여 받았다 (약 절반은 메토트렉세이트를 투여 받고, 절반은 투여 받지 않음). 시험대상자들에서 가장 흔한 병용 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)는 메토트렉세이트(환자의 79%), 하이드록시클로로퀸(19%), 레플루노미드(11%), 그리고 설파살라진(9%) 였다. 이 약과 병용으로 투여되는 병용 항류마티스제제(DMARDs)의 유형으로 정의되는 하위그룹(subgroup)에서 유효성 및 안전성에 대한 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.

관해 및 낮은 질병 활성도

위약 또는 메토트렉세이트에 비해 이 약 4mg 치료를 받은 환자에서 통계적으로 유의하게 높은 비율의 환자가 제 12주 및 24주에 관해(정의: SDAI ≤ 3.3 및 CDAI ≤ 2.8)에 도달하였다 (표 4).

4건의 임상시험 모두에서, 위약 또는 메토트렉세이트와 비교하여 이 약 4mg 치료를 받은 환자에서 유의하게 높은 비율의 환자가 제 12주 및 24주에 낮은 질병 활성도 또는 관해 (DAS28-ESR 또는 DAS28-hsCRP ≤ 3.2 및 DAS28-ESR 또는 DAS28-hsCRP < 2.6)에 도달하였다.

위약과 비교하여 높은 비율의 관해가 이미 제 4주에 관찰되었다. 장기 연장 시험의 자료를 포함해, 관해 및 낮은 질병 활성도 비율은 2년 이상 유지되었다.

표 4: 반응, 관해, 및 신체 기능

참고: 각 시점에서 반응자의 비율은 최초 무작위배정(N)에 근거한다. 치료를 중단했거나 구제요법(rescue therapy)을 받은 환자는 이 후에 무 반응자(non-responders)로 고려되었다.

약어: ADA(adalimumab)= 아달리무맙; MTX(methotrexate)= 메토트렉세이트; 이 약= 올루미언트정;

* 위약(시험 RA-BEGIN의 경우 MTX)과 비교하여 p ≤ 0.05; ** p ≤ 0.01; *** p ≤ 0.001

† 아달리무맙과 비교하여 p ≤ 0.05; †† p ≤ 0.01; ††† p ≤ 0.001

방사선학적 반응

이 약이 구조적 관절 손상의 진행에 미치는 효과가 시험 RA-BEGIN, RA-BEAM 및 RA-BUILD에서 방사선학적으로 평가되었고, mTSS(modified Total Sharp Score) 및 그 요소인 미란 점수와 관절강 협소 점수를 이용하여서도 평가되었다.

이 약 4 mg 투여는 구조적 관절 손상의 진행을 통계적으로 유의하게 억제하였다 (표 5). 미란 점수 및 관절강 협소 점수의 분석 결과는 전체 점수와 부합하였다. 제 24주 및 52주에 방사선학적 진행(mTSS 변화≤ 0)이 없는 환자 비율은 위약에 비해 이 약 4mg 투여에서 유의하게 더 높았다.

표 5. 방사선학적 변화

약어: ADA(adalimumab)= 아달리무맙; MTX(methotrexate)= 메토트렉세이트; 이 약= 올루미언트정;

^a 선형 외삽을 이용하여 유도된 제 52주의 위약 자료

^b mTSS 변화 ≤ 0으로 정의된 진행 부재.

* 위약(시험 RA-BEGIN의 경우 메토트렉세이트)과 비교하여 p ≤ 0.05; ** p ≤ 0.01; *** p ≤ 0.001

신체 기능 반응 및 건강 관련 결과

이 약4mg의 단독 요법 또는 비생물학적DMARD 병용 요법은 모든 대조약(위약, 메토트렉세이트, 아달리무맙)과 비교하여 제 12주, 24주, 및 52주에 HAQ-DI로 측정된 신체 기능을 유의하게 개선시켰다. 제 12주에 임상적으로 유의한 개선 (HAQ-DI ≥ 0.30)에 도달한 환자의 비율 또한 위약 또는 메토트렉세이트에 비해 이 약 투여 군에서 더 높았다 (표 4). 유의한 개선은 빠르면 제 1주에 관찰되었으며, 시험 RA-BEGIN 및 RA-BEAM에서 이는 최대 52주 동안 유지되었다.

이 약 4mg의 단독 요법 또는 비생물학적 항류마티스제제(DMARDs)의 병용 요법은 모든 대조약 (위약, 메토트렉세이트, 아달리무맙)과 비교하여 제 12주에 0-100 시각 아날로그 척도로 측정된 통증을 유의하게 개선하였다. 통계적으로 유의한 통증 감소가 빠르면 제 1주에 관찰되었고, 시험 RA-BEGIN 및 RA-BEAM에서 이는 최대 52주 동안 유지되었다.

RA-BEAM 및 RA-BUILD에서, 위약 또는 아달리무맙에 비해 이 약 4mg 치료는 12주 동안 전자 일일 환자 일지를 이용하여 평가된 오전 관절 경직의 평균 지속 기간 및 중증도를 유의하게 개선하였다.

모든 시험에서, 이 약 투여 환자는 단축형 (36) 건강 조사 (SF-36, Short Form (36) Health Survey) 신체 요소 점수로 측정된 환자-보고 삶의 질 및 만성 질환의 피로도 기능평가(FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue)로 측정된 피로에서 개선을 보고하였다.

이 약 4 mg vs. 2 mg

4mg 및 2mg 용량 사이의 유효성 차이는 생물학적 항류마티스제제(DMARDs)에 반응하지 않는 집단(RA-BEACON)에서 가장 현저하였다. 제 24주에, 위약에 비해 이 약 4mg에서 ACR 요소인 종창 관절 수, 압통 관절 수, 및 ESR의 통계적으로 유의한 개선이 나타났지만, 이는 위약 대비 이 약 2 mg에서는 나타나지 않았다. 추가로, 시험 RA-BEACON 및 RA-BUILD 모두에서, 이 약 2mg에 비해 4mg 용량 군의 유효성 발현이 더 빨랐고 효과 크기가 대체로 더 컸다.

장기 연장 시험에서는, 1일 1회 이 약 4mg 치료를 15개월 이상 실시한 이후 지속된 낮은 질병 활성도 또는 관해(CDAI≤10)에 도달한 시험 RA-BEAM, RA-BUILD 및 RA-BEACON 환자가 이중 눈가림 방식으로 1:1 재무작위배정 되어 1일 1회 4mg 투여를 계속하거나 1일 1회 2mg으로 용량을 감량하였다. 대다수의 환자가 CDAI 점수를 기준으로 낮은 질병 활성도 또는 관해를 유지하였다:

·제 12주에: 234/251(93%)명이 이 약 4mg 투여를 계속하였고, 207/251(82%)명이 2mg으로 용량을 감량하였다(p≤0.001)

·제 24 주에: 163/191(85%)명이 이 약 4 mg 투여를 계속하였고, 144/189(76%)명이 2mg으로 용량을 감량하였다(p≤0.05)

·제 48주에: 57/73(78%)명이 이 약 4 mg 투여를 계속하였고, 51/86(59%)명이 2mg으로 용량을 감량하였다(p≤0.05)

용량 감량 후에 낮은 질병 활성도 또는 관해 상태를 상실한 환자의 대다수가 용량을 4mg으로 증량한 후에 다시 질병 조절에 도달할 수 있었다.

4) 약동학적 특성

이 약의 경구 투여 후, 치료 용량 범위에서 전신 노출의 용량 비례적 증가가 관찰되었다. 이 약의 약동학(PK)는 시간과 관련하여 선형이다.

① 흡수

경구 투여 후, 이 약은 tmax 중앙값 약 1시간(범위 0.5 - 3.0 시간)으로 신속하게 흡수되며 절대 생체이용률은 약 79 %(CV= 3.94 %)이다. 음식물 섭취 시 노출이 최대 14% 감소하였고, Cmax가 최대 18% 감소하였고, tmax가 0.5시간 지연되었다. 음식물과 함께 투여 시 노출에 임상적으로 관련이 있는 영향이 없었다.

② 분포

정맥내 주입 투여 후 평균 분포 용적은 76L였으며, 이는 이 약이 조직에 분포하는 것을 시사한다. 이 약은 혈장 단백에 약 50% 결합한다.

③ 생체전환

이 약 대사는 CYP3A4에 의하며 매개되며, 10% 미만의 용량이 생체전환을 거치는 것으로 확인되었다. 혈장에서 정량 가능한 대사물은 없었다. 임상 약리 시험에서, 이 약은 주로 미변화 활성 성분으로 소변(69%) 및 대변(15%) 배설되었고, 단지 4가지의 미미한 산화 대사물이 확인되었으며(소변 3가지, 대변 1가지), 이들은 각각 용량의 약 5% 및 1%를 차지하였다. 시험관 내(in vitro)에서, 이 약은 CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP 및 MATE2-K의 기질이고, 수송체 OCT1의 임상적으로 관련성 있는 저해제 일 수 있다. 이 약은 임상적으로 관련 있는 농도에서, 수송체 OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 및 MATE2-K의 저해제가 아니다.

④ 소실

이 약의 주된 제거 기전은 사구체 여과 그리고 OAT3, Pgp, BCRP 및 MATE2-K를 통한 능동 분비에 의한 신장 소실이다. 임상 약리 시험에서는, 투여 용량의 약 75%가 소변으로 소실되었고, 용량의 약 20%가 대변으로 소실되었다. 류마티스 관절염 환자에서 평균 겉보기 청소율(CL/F) 및 반감기는 각각 9.42 L/hr(CV= 34.3%) 및 12.5시간(CV = 27.4 %)이었다. 류마티스 관절염이 있는 시험대상자의 항정상태에서의 Cmax 및 AUC는 건강한 시험대상자에 비해 각각 1.4배 및 2.0배 높았다.

⑤ 신장애

신장 기능은 이 약 노출에 유의하게 영향을 미치는 것으로 나타났다. 경증 및 중등증 신장애 환자 대 정상 신장 기능 환자의 AUC 평균 비는 각각 1.41 (90% CI: 1.15-1.74) 및 2.22 (90% CI: 1.81-2.73)이다. 경증 및 중등증 신장애 환자 대 정상 신장 기능 환자의 Cmax 평균 비는 각각 1.16(90%CI: 0.92-1.45) 및 1.46(90 %CI: 1.17-1.83)이다. 투여 권장사항은 용법용량항을 참조한다.

⑥ 간장애

경증 또는 중등증 간장애 환자에서 이 약의 약동학(PK)에 임상적으로 관련이 있는 영향이 없었다. 중증 간장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

⑦ 기타 내인적 요인

체중, 성별, 인종, 및 민족성은 이 약의 약동학(PK)에 임상적으로 관련이 있는 영향이 없었다. 내적 요인이 약동학(PK) 파라미터(AUC 및Cmax)에 미치는 평균 영향은 시험대상자간 약동학(PK) 변동성에 대체로 포함되었다. 따라서, 이들 환자 요인에 기반한 용량 조절은 필요하지 않다.

5) 비임상 안전성 자료

안전성 약리, 유전독성 및 발암 가능성에 대한 비임상 자료에 근거할 때 사람에 대한 특별한 위험은 없을 것으로 나타났다.

림프구, 호산구, 및 호염구의 감소뿐 아니라 면역계 기관/조직의 림프 고갈이 마우스, 랫드, 및 개에서 관찰되었다. 개에서 모낭충증(옴)과 관련된 기회 감염이 인체 노출보다 약 7 배 상응하는 노출에서 관찰되었다. 마우스, 랫드 및 개에서, 인체 노출의 약 6-36배에 상응하는 노출에서 적혈구 파라미터의 감소가 관찰되었다. 랫드를 이용한 반복투여독성시험에서 인체 노출의 약 85배에 상응하는 노출에서 수컷의 경우 심장병증, 암컷의 경우 심근변성 및 괴사가 관찰되었다.

랫드 및 토끼 생식 독성 시험에서, 이 약은 태자 성장/체중을 감소시키고 골격 기형을 유발하는 것으로 나타났다(각각 인체 노출의 약 10배 및 39배에 상응하는 노출). 랫드에서 인체 노출의 약 2배에 상응하는 노출에서 태아에 대한 유해한 작용은 관찰되지 않았다.

암수 랫드 통합 수태능 시험에서, 이 약은 전반적 교미 수행도를 감소시켰다(수태능 및 교미 지수 감소). 암컷 랫드에서 황체 및 착상 부위 수의 감소, 착상전 소실의 증가, 및/또는 배자의 자궁내 생존에 대한 유해 영향이 있었다. 수컷 랫드에서 정자형성(조직병리학 평가) 또는 정액/정자 평가변수에 대한 영향은 없었으므로, 전반적 교미 수행도 감소는 암컷에 대한 영향에서 비롯되었을 가능성이 높다.

이 약은 수유 중인 랫드의 유즙에서 검출되었다. 출생 전후 발생 시험에서, 인체 노출의 약 4배 및 21배에 상응하는 노출에서 출생자 체중 감소 및 출생 후 생존 감소가 각각 관찰되었다.